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2018年美国ASCO会议三阴性乳腺癌研究进展,久久re6热在线精品视频_99久久免费热在线精品_久久99re热在线播放

2018-12-15 17:22 来源:网络整理,久久re6热在线精品视频_99久久免费热在线精品_久久99re热在线播放

作者:陈俊青,陈占红,王晓稼

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第54届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于2018年6月在芝加哥盛大召开,大会主题为“传递新知:拓展精准医学疆域”。三阴性乳腺癌(TNBC)是一组异质性的疾病,也是目前乳腺癌治疗中最棘手的亚型。本文就本届大会上报告的有关TNBC靶向治疗、免疫治疗和化疗等方面的重要临床研究和进展作一综述。


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靶向治疗

1.1 蛋白激酶B(PKB,又称AKT)抑制剂

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Dent等报道AKT抑制剂IPAT联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性TNBC的双盲、安慰剂对照、随机Ⅱ期临床研究(LOTUS研究)的前期结果显示,IPAT具有较好的临床疗效。ITT人群中,IPAT联合紫杉醇组中位PFS为6.2个月,对照组为4.9个月。PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群中,IPAT联合紫杉醇组中位PFS为9.0个月,对照组为4.9个月。本次大会上报道LOTUS研究OS更新结果。入组患者按照1:1随机至紫杉醇(80mg/m2,D1,8,15)联合IPAT(400mg,D1-21)组,或紫杉醇联合安慰剂组,28D为1个周期,直至疾病进展或不能耐受毒性。结果显示,截至2017年7月26日,随访23个月,联合组中位OS为23.1个月(18.6-28.1个月),对照组中位OS为18.4个月(15.1-29.1个月)。PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组OS数据尚不成熟。该研究显示,IPAT联合组患者有OS获益的趋势,中位OS延长5个月。数据支持正开展的评估IPAT联合紫杉醇一线治疗转移性TNBC疗效的Ⅲ期临床研究。

1.2 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂

PARP是DNA损伤修复的关键酶之一,PARP抑制剂已成为乳腺癌易感基因(BRCA)突变乳腺癌治疗的新策略。OlympiAD研究发现,PARP抑制剂Olaparib较医师选择的标准化疗方案(TPC)能延长BRCA突变转移性乳腺癌患者中位PFS(7个月vs4.2个月),因此OLAPARIB获FDA批准用于BRCA突变转移性乳腺癌的治疗。本次大会上,多项研究聚焦于PARP抑制剂在乳腺癌中的治疗。

Litton等报道PARP抑制剂TALA在BRCA突变可手术乳腺癌患者新辅助治疗的临床研究。该研究入组肿瘤大小≥1cm的BRCA突变患者,并排除人表皮生长因子受体2(HER2)阳性患者,治疗前接受组织活检。予TALA1mg/D治疗6个月后接受手术治疗。研究终点为残余肿瘤负荷(RCB)。2016年8月至2017年9月期间共入组20例患者,中位年龄38岁(23-58岁)。BRCA1突变患者16例,BRCA2突变患者4例;三阴性乳腺癌17例,激素受体(HR)阳性乳腺癌3例。共18例完成TALA新辅助治疗,17例接受手术。结果发现,TALA新辅助治疗后RCB0患者9例,RCBⅠ1例,RCBⅡ5例,RCBⅢ2例,RCB0/Ⅰ比例为59%(10/17)。不良事件方面,3级不良反应包括8例贫血、3例粒细胞减少以及1例泌尿系统感染。该研究表明,BRCA突变乳腺癌患者单用TALA治疗可以获得较好的病理缓解率,且毒性可控。该研究首次证实BRCA突变乳腺癌单一靶向药物可获得RCB0病理结果,值得开展更大规模的临床研究。

Rugo等报道TALA在BRCA突变晚期乳腺癌的研究(EMBRACA研究)。该研究是一项开放、随机、对照的Ⅲ期临床研究,比较TALA与医师选择的标准化疗方案(卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨)在胚系BRCA突变晚期乳腺癌中的疗效。入组的431例患者中,287例接受TALA治疗,144例接受TPC。结果显示,与TPC比较,TALA改善乳腺癌患者的客观缓解率(ORR)和PFS。

考虑不同转移部位患者预后可能不一致,Tung等对OlympiAD研究不同内脏转移亚组的疗效进行评估分析。Olaparib和TPC比较,肺/胸膜转移的ORR分别为61.2%和22.2%,肝脏转移的ORR分别为59.5%和25.8%,脑/中枢神经系统转移的ORR分别为64.7%和20.0%。中位PFS方面,Olaparib组和TPC组在肺/胸膜转移分别为5.7个月和3.0个月,肝脏转移分别为5.6个月和2.9个月,脑/中枢神经系统转移8.3个月和2.8个月。该研究结果提示,HER2阴性胚系BRCA突变乳腺癌肺、肝和脑等内脏转移患者,Olaparib较医师选择的单药化疗方案改善PFS和ORR,与既往观察到的总体分析结果基本一致。

1.3雄激素受体(AR)抑制剂

腔面雄激素受体型(LAR)是TNBC中AR表达阳性的1个亚型。靶向AR治疗是目前TNBC靶向治疗的策略之一。恩杂鲁胺作为第2代AR抑制剂,通过竞争性地抑制雄激素与受体的结合,抑制AR核转运、受体与DNA结合,发挥抗肿瘤作用。TRAINA等开展的恩杂鲁胺治疗AR阳性晚期TNBC的Ⅱ期临床研究发现,恩杂鲁胺治疗可获得33%临床获益率。本次大会上,Lyons等报道恩杂鲁胺在AR阳性早期TNBC辅助治疗的Ⅱ期临床研究的安全性数据。入组Ⅰ-Ⅲ期AR表达阳性(≥1%)TNBC患者,完成既定的手术、新辅助/辅助化疗和放疗等治疗方案,辅助治疗期间服用恩杂鲁胺(160mg/d 口服)1年,部分患者可服用至2年。2016年5月至2018年1月期间,共入组38例患者,中位年龄53岁(32-80岁),Ⅰ/Ⅱ期患者81%,Ⅲ期患者19%。35例(92%)接受化疗,其中新辅助化疗49%,辅助化疗51%。29例(83%)接受蒽环/紫杉类化疗,2例(6%)接受铂类化疗,5例(14%)接受卡培他滨辅助化疗。79%患者接受放疗。AR>10%为24例(63.2%),AR≤10%为14例(36.8%)。研究观察到的恩杂鲁胺的不良事件主要有乏力(31.5%)、潮热(21%)、白细胞减少(7.9%)、恶心(5.3%)以及碱性磷酸酶升高(5.3%)。≥3度不良反应为乏力,仅1例(3%)。3例因不良反应下调药物剂量。该研究结果提示,AR阳性早期TNBC患者使用恩杂鲁胺辅助治疗,安全性好,耐受可。

1.4其他靶向治疗

Stringer-Reasor等报道表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂拉帕替尼联合PARP抑制剂veliparib在局部晚期/转移性TNBC治疗的研究。该研究排除胚系BRCA1或者BRCA2突变患者,入组患者为局部晚期或者转移性TNBC,具有可测量病灶,既往新辅助/辅助化疗或者晚期化疗蒽环类和紫杉类失败。服用拉帕替尼200mg每天1次联合veliparib200mg每天2次,28d为1个周期。共纳入20例患者,17例为可评估,中位的晚期治疗线数为1线(0-2)。50%患者为高加索人,45%为非裔美国人,5%为西班牙裔。可评估患者中,4例部分缓解(PR),2例疾病稳定(SD)。未发现剂量限制性毒性。多数不良事件发生在第2和第3个周期,多为1/2级。常见的不良事件为疲劳(6.4%)、腹泻(5.1%)、便秘(5.5%)、失眠(4.5%)、呕吐(2.9%)、贫血(2.6%)、头痛(2.6%)、头晕(2.3%)、呼吸困难(2.3%)和皮疹(2.3%)等。该研究认为,蒽环紫杉治疗失败的局部晚期/转移性TNBC中,EGFR抑制剂拉帕替尼联合PARP抑制剂veliparib抗肿瘤作用有一定潜力,毒性可控,值得进一步研究。


2

免疫治疗

Loibl等报道评估在含紫杉蒽环化疗基础上联合抗程序性死亡受体配体1(PD-L1)单抗durvalumab治疗TNBC的Ⅱ期新辅助治疗研究(GeparNuevo研究)。患者随机分组至durvalumab组或安慰剂组,前 2周接受durvalumab或安慰剂单药治疗(窗口期)。随后活检,接受durvalumab或安慰剂联合纳米紫杉醇(125mg/m2,每周1次,12周)序贯durvalumab或安慰剂联合表柔比星/环磷酰胺(每2周1次,4个周期)治疗。分层因素包括间质肿瘤浸润淋巴细胞(STILS)。入组患者原发肿瘤病灶为CT1B-CT4A-D,中心确认TNBC,STILS状态已知。研究显示,174例患者中84例获得PCR,durvalumab组和安慰剂组的PCR率分别为53.4%和44.2%。亚组分析发现,机会窗组治疗患者、ⅡA期及以上分期患者、<40岁患者接受durvalumab治疗获益更多。不良事件方面,共报道86个严重不良事件(SAE)和65个特殊关注的免疫相关不良事件(IRAESI)。34.5%的患者出现≥1次SAE,27.6%患者出现≥1次IRAESI。该研究结果提示,TNBC标准新辅助化疗基础上加用抗PD-L1单抗durvalumab,能进一步提高PCR率,免疫治疗联合化疗的模式值得期待。机会窗组治疗患者较非机会窗治疗患者临床获益明显,免疫诱导机会窗的影响值得进一步探讨。

Pusztai等报道另一项免疫治疗联合化疗在TNBC新辅助治疗的研究。入组Ⅰ期至Ⅲ期TNBC患者,接受durvalumab治疗联合纳米紫杉醇(100mg/m2,每周1次,12周)序贯4个周期剂量密集表柔比星/环磷酰胺新辅助治疗方案。第Ⅰ阶段主要研究终点为检验durvalumab剂量,第Ⅱ阶段主要研究终点为PCR率(ypTO ypNO)。第Ⅰ阶段结果显示,durvalumab3mg/kg和10mg/kg剂量与化疗联合使用,未观察到剂量限制性毒性,10mg/kg剂量为Ⅱ期研究所采纳。共16例完成Ⅱ阶段研究,9例(56%)患者达到PCR。此外,durvalumab联合纳米紫杉醇序贯剂量密集表柔比星/环磷酰胺新辅助治疗方案,耐受可。由于本研究为单臂研究,未与单用新辅助化疗作对照,仍需更多的相关研究证实相关结果。

Vinayak等报道PARP抑制剂niraparib联合PD-1单抗pembro用于治疗转移性TNBC的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究(TOPACIO/Keynote-162研究)。入组患者予niraparib每天口服200mg,联合pembro静滴200mgd1,21d为1个周期。该研究认为,无论BRCA1/2状态、PD-L1状态或既往是否使用过铂类,PARP抑制剂联合PD-1单抗在转移性TNBC中均可获得较好的疗效,BRCA突变患者有更高的ORR。


3

化疗

蒽环类和紫杉类是TNBC的标准化疗方案。越来越多的临床研究在探索铂类在TNBC中的地位。本次大会上WSG-ADAPT-TN研究评估纳米紫杉醇/卡铂或者纳米紫杉醇/吉西他滨新辅助化疗联合蒽环类辅助化疗对TNBC的生存影响。共纳入336例患者,3年随访结果显示,PCR是TNBC患者无事件生存期(EFS)和OS的强预测因素(均P<0.01)。纳米紫杉醇/吉西他滨组与纳米紫杉醇/卡铂组3年EFS相似,纳米紫杉醇/卡铂组3年OS高于纳米紫杉醇/吉西他滨组。该研究结果为早期TNBC患者个体化化疗方案的优化提供前瞻性依据。

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4

结语

本次大会上,AKT抑制剂在晚期TNBC的靶向治疗中取得一定的突破,PARP抑制剂在新辅助治疗和晚期治疗均表现不俗,免疫治疗联合化疗、免疫治疗联合靶向治疗的模式让TNBC免疫治疗重现曙光。随着对TNBC生物学行为和分子分型的研究不断深入,更多临床研究的开展和不同治疗手段的优化,TNBC的诊断治疗也将更加精准化和个体化。


节选自:实用肿瘤杂志2018年第33 卷第6期  

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